【肾世图卷】Journal Club - 03期-唐基胶囊官方网站

description(未完全控制的1型糖尿病患者中的达帕利氟嗪评价)是一项关于达帕利氟嗪在控制不佳的1型糖尿病患者中的应用的评价研究。两项三期临床研究，DESTRATE-1和DESTRATE-2表明， Dapagliflozin作为调节胰岛素的辅助药物，可以改善糖尿病的预后。事后分析旨在评估达帕利沙星对UACR基础值≥ 30毫克/克的1型糖尿病患者的UACR和表皮生长因子受体的影响

将1646名受试者随机分组，其中239名受试者的基线UACR≥30毫克/克，并具有完整的分析数据

主要结果:从基线到第24周和第52周，UACR和表皮生长因子受体的百分比变化如下图所示。

与安慰剂组相比，达帕利沙星5mg组UACR值的平均变化为-13.3% (95%可信区间为-37.2 ~ 19.8)，达帕利沙星10mg组为-31.1% (95%可信区间为-49.9 ~ 5.2)，提示剂量

③与安慰剂组相比，两种剂量的达帕利沙星均降低了患者的糖化血红蛋白和体重

安全性分析表明，不同剂量的安慰剂组和达帕利沙星组的不良事件发生率相似

事后分析的结果表明，当使用达帕利沙星作为胰岛素辅助治疗时，它可以显著降低UACR并保护具有蛋白尿的1型糖尿病患者的肾脏。【/s2/】虽然其对肾脏的影响需要更多的研究支持，但这些数据对肾脏疾病患者应用SGLT2抑制剂仍有指导意义。

片上器官(OOC)是一种模拟整个器官和器官系统的活动、力学特性和生理反应的多通道3D微流控细胞培养芯片。通过微流体技术，细胞被诱导显示体内表型，这在传统的培养系统中是无法显示的。Nikolaev等学者开发了微型肠道芯片，与传统的类器官相比，在体内观察到的细胞多样性相似，并利用该系统研究了肠道损伤和感染模型

小肠芯片包括用于储存培养液的小室以及流入通道和流出通道。这个腔室充满了混合有ⅰ型胶原蛋白和基质胶的水凝胶。在水凝胶中，通过激光消融制作了微腔灌注微通道，模拟肠道和隐窝的几何形状，用于细胞培养。

将小鼠小肠干细胞接种到微通道中，数周后形成带有隐窝的空腔。

细胞类型的空间分布与体内相似。还观察到一些在相似器官中没有发现的重要细胞类型。分泌和吸收功能也得以保留。

分别用紫外激光、葡聚糖硫酸钠和γ射线建立上皮损伤、溃疡性结肠炎和肠损伤模型。除了强烈的γ射线(8Gy)损伤，其他损伤都可以恢复。

有趣的是，微型肠道芯片感染了微小隐孢子虫。微小隐孢子虫是一种专性寄生虫，难以长期培养。用器官芯片将隐孢子虫诱导成卵囊，维持整个生命周期，培养至少4周。

已经证明其他器官的细胞也可以形成管状结构。此外，巨噬细胞或肠成纤维细胞也可以包埋在水凝胶中进行共培养。

这种培养系统将干细胞与不溶性几何结构和体内组织相结合，，这有助于在体内发育各种稳定的器官，包括肾脏。

目前已认识到AKI易转化为CKD，其潜在机制包括AKI后的适应不良修复、肾小管上皮细胞持续损伤和成纤维细胞活化、血管改变和慢性炎症。

关于肾间质周细胞的报道很少。最近，已经证实肾间质周细胞是产生疤痕的成纤维细胞的祖细胞。

在缺血再灌注单肾切除AKI小鼠中，活化的周细胞导致肾间质成纤维细胞大量增加。由于肾功能的恢复，成纤维细胞的数量在病变的第7天通过凋亡而减少。

AKI后不同时间点分离的肾周细胞的全基因组微阵列也证实了PDGF和TGF-β的瞬时过表达，这两者都主要参与肾周细胞的增殖和活化。

从正常肾脏分离的静止周细胞和从肾脏分离的灭活周细胞在急性肾损伤后第28天的培养表明，与静止周细胞相比，急性肾损伤后的灭活周细胞保持了较高的再激活潜能，因此更容易促进继发性急性肾损伤的肾纤维化。

这些证据有力地指出了表观遗传学，即AKI后周细胞对进一步刺激的反应不同于正常周细胞。研究人员发现，【/S2/】Yb x2超甲基化，并与α-SMA基因(Acta2)的启动子结合，维持周细胞的失活和非静止状态，从而促进继发性AKI中周细胞的再活化。

这一假设得到了体内实验的证实，并在诱导急性肾损伤或反复急性肾损伤的小鼠中用5-氮胞苷(5-AZA)治疗了2周。5-AZA是胞苷的合成类似物，可以防止DNA和RNA甲基化。AKI后180天，5-AZA治疗可减少纤维化，改善残余肾功能。5-AZA去甲基化可以逆转活化周细胞的表型，使其与静止周细胞更加相似。

外周细胞针对AKI的超甲基化可作为新的治疗靶点，防止AKI向CKD的转变。

尿路感染非常常见，当涉及肾脏时，可能会导致疤痕形成。引起感染的病原体通过细菌表面的菌毛附着在尿道上皮的特定分子上，使其难以清除。例如，大多数大肠杆菌菌株具有由粘附素FimH组成的1型菌毛，其结合高甘露糖N-聚糖。

尿激肽是人尿中一种具有细丝结构的蛋白质。尿调节素的增加与对尿路感染的低易感性有关。

研究人员将冷冻电子断层扫描和液相色谱结合起来，通过串联质谱分析了尿调节素中的N-糖基化位点。利用该技术，对尿路感染患者的尿液和尿液中尿调节素与病原体的体外相互作用进行了评价，从而将尿调节素的结构与尿路感染的潜在保护机制联系起来。

尿调节素的细丝具有之字形骨架和侧向突出的柔性臂。糖基化位点的图谱分析显示尿调节素作为多价配体与大肠杆菌的1型FimH结合。冷冻电子断层扫描显示Asn275是FimH结合的位点。这些特定位点存在于横向突出的臂上。

FimH-和尿调节素之间的相互作用非常强，从而防止菌毛与尿路上皮结合。当病原菌与尿调节素的侧臂结合时，细菌聚集并阻止其粘附在尿路上皮上，从而使细菌更容易通过尿液清除。

其他菌群，如克雷伯氏菌、假单胞菌和链球菌，也以类似的方式通过糖基位点与尿调节素结合。

上述数据表明，尿调节素的多价丝作为FimH拮抗剂，可以防止菌毛和尿道上皮的结合，并促进聚集细菌的清除。

发布时间：2021-04-15 11:00

【肾世图卷】Journal Club - 03期

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