钙离子通道阻滞药发展简史

钙通道阻滞剂发展简史

钙

钙通道阻滞剂(CCBs)是20世纪60年代发展起来的一类具有重要理论意义和应用价值的药物，是心血管药物研究的重大突破。

任何能阻止细胞内兴奋性钙增加或阻止兴奋性钙与细胞内“钙结合蛋白”结合的药物，均可认为具有钙拮抗作用。

1。

钙离子阻滞理论的诞生

1883年，英国内科医生、生理学家西德尼·林格(Sidney Ringer，1835 ~ 1910，复方氯化钠注射液发明者)发现，用无钙无钾的生理盐水灌注蛙心不能维持心肌收缩。当用含有少量钙和钾的生理盐水灌注时，青蛙的心脏可以保持跳动几个小时。以前生理学家通常用生理盐水作为灌洗液，只能让青蛙心脏保持半小时左右的跳动。林格就是这样发现了以他名字命名的解决方案的。这个解决方案对实验生理学做出了很大的贡献。

  林格首次提出Ca2+是维持青蛙心脏跳动的必需离子。1901年，人们将这一观察扩展到平滑肌收缩。60多年后的20世纪40年代，日本的Kamada和Kinosita(1943)、美国的Heibrunn和Wiercinski (1947)发现，直接在肌肉纤维中加入Ca2+可以引起肌肉收缩，而其他离子如Na+、K+、Mg2+则没有这样的作用。这引起了人们对钙的细胞内作用的极大兴趣。现在公认钙参与广泛的细胞代谢，一般认为是无处不在的第二信使。

冠状动脉造影剂的发现源于对选定的冠状动脉扩张剂的药理学研究。20世纪60年代初，许多制药公司开始了一项针对冠状动脉循环的药物研发项目，以寻找治疗心绞痛的冠状动脉扩张器。其中包括德国霍克斯特化学公司开发的药品编码“512”。两年后，结果终于出来了:欧洲国家的1000名心绞痛患者中，有70%以上对这种制剂有反应。这种药物是丙胺，它获得了“新丁可”的商品名，被世界上20多个国家采用，但未能使这种制剂被美国采用。

1959年，另一家制药公司，德国诺尔公司的化学家费迪南·登格尔合成了D 365。登格尔估计，这种物质具有止痛和局部麻醉的特性，但它也影响血压和血管。1961年夏天对人类心脏的进一步实验证实了这一猜想。然后进行了两年紧张的临床试验。1963年9月，克诺尔公司推出了这种制剂，称为维拉帕米，商品名为“维拉帕米”，对一些心律失常有很好的疗效。

这两种药物是如何发挥冠状动脉扩张作用的？这两家公司无法解释他们产品的进一步机制。因此，两家公司请德国弗赖堡大学的生理学教授阿尔布雷特奇·弗莱克斯坦(Albretch Fleckenstein，1917-1992)来看看他能否解决这个问题。

 弗兰克斯坦1917年生于德国阿斯彭堡。第二次世界大战中断了他的事业；在此期间，他作为美军战俘被监禁了两年。随着二战的结束，1947年在海德堡大学药理学系的艾奇霍尔茨教授的带领下，弗兰克斯坦得以完成药理学和毒理学的“训练”。

长期以来，弗兰克斯坦的专业领域一直是离子研究和心肌能量供应。他的研究集中在高能磷酸盐、心肌收缩力和兴奋-收缩耦合的代谢方面之间的关系。当他沉浸在这项工作中时，他开始对阳离子和心肌收缩之间的相互作用感兴趣。

这一次，他立即和同事开始了药物研究。通过离体豚鼠乳头肌实验，他们发现这两种新药既能扩张冠状动脉，又能引起肌肉松弛，即拮抗肌肉收缩。他们模拟了从林格氏溶液中去除Ca2+的简单实验，发现维拉帕米对心脏的作用与去除Ca2+后的溶液相同，可以降低心脏的收缩力，而不影响钠离子依赖性动作电位的变化和幅度。这些作用与β受体阻滞剂明显不同，β受体阻滞剂可以通过增加钙离子、肾上腺素能儿茶酚胺或强心苷的浓度迅速中和，恢复Ca2+对心肌的收缩作用。

从1963年11月到1964年初夏，弗兰克斯坦在分子水平上发现了一种全新的作用机制。这两种新药不仅降低心肌收缩力，而且不影响其动作电位，类似于心肌细胞脱钙现象，可以使兴奋收缩解耦。此外，这种抑制可以被钙离子逆转。所以凭着敏锐的直觉，Frankstein认为这两种药物一定是阻断了钙离子的内向流动。他在1967年巧合地使用了“钙拮抗剂”这个术语。

这时，英国药理学家Winifred G. Nayler博士向Frankstein提供了硝苯地平的样品，并提出硝苯地平也可能是一种CCBs。弗兰克斯坦证实硝苯地平不仅是一种CCBs，也是他测试过的最有效的CCBs。随着时间的推移，中药逐渐成为治疗心绞痛、高血压和某些类型心律失常的新药。

1959年，脑益嗪被用作抗运动病的抗组胺药。几年后，人们发现脑益嗪具有很强的抗血管收缩活性，引起了药理学家的兴趣。直到1968年，人们才认识到其抗血管收缩的机制是抑制钙通道和防止钙离子内流的结果。

Fleckenstein还发现了异丙肾上腺素与心脏钙调素分泌的关系。他发现，阻断钙依赖性ATPase过度激活产生的高能磷酸盐可以防止随后的心肌坏死。所有这些都与中央银行的作用有关。

Frankstein团队的研究表明，所有特异性CCB都可以干扰标记Ca2+进入心肌的摄取，防止有害的细胞内Ca2+超载引起的心肌坏死。它们还可以阻断血管平滑肌的兴奋-收缩耦合，从而降低Ca2+依赖性冠状动脉张力，中和所有类型的实验性冠状动脉痉挛。弗兰肯斯坦的实验室确定了相当数量的符合这些标准的物质，包括D 600、硝苯地平、尼鲁地平、尼莫地平、哌己定、芬迪林和特罗地林。

 

根据电压钳技术的研究，这些拮抗剂基本上作为Ca2+缓慢通过肌膜流入的特异性抑制剂，但不(或仅轻微)影响快速钠离子电流。钙通道有多种亚型，与它们在各种组织器官中的分布和生理特性密切相关。放化和电生理研究证明电压依赖性L型钙通道是二氢吡啶CCB的细胞靶点。调节受体理论有助于理解它们的亲和力可以随动脉细胞膜电位而变化。英国药理学家内勒描述了他与弗兰克斯坦关于钙拮抗剂这个术语的争论。包括内勒在内的一些药理学家认为“钙通道阻滞剂”更合适。弗兰克斯蒂像往常一样诚实而简单地说，钙拮抗剂这个词更合适，因为是他想出这个名字的。

弗兰克斯坦的贡献推动了钙离子阻滞理论在世界范围内的理论和临床研究与发展，发表了数千篇论文，产生了重要的治疗作用。弗兰克斯坦曾获得阿尔伯特·爱因斯坦世界科学奖、美国临床药理学学会杰出研究员奖、国际心脏研究学会杰出心脏研究奖、美国药理学和实验治疗学会(ASPET)杰出基础药理学研究奖。

到20世纪70年代末，CCB被广泛用于各种心血管适应症，包括高血压、心律失常、心绞痛和动脉粥样硬化。CCBs可以降低高血压患者的血压升高，但不改变正常血压受试者的血压。在L型和T型通道都活跃的药物可以使慢性肾病患者受益。CCBs的应用已超越心血管系统，其在雷诺现象、偏头痛、神经性疼痛和蛛网膜下腔出血中的作用已被反复报道。

2。

钙通道阻滞剂的开发进展

早在1881年，德国化学家亚瑟·鲁道夫·汉茨希(1857-1935)就合成了第一个1，4-二氢吡啶化合物，这就是所谓的反应——汉茨希反应，但直到62年(1943)才发现1，4-DHP

1964年，拜耳公司的化学家弗里德里希·博塞特博士与擅长循环制剂的药理学家伍尔夫·法塔尔合作，合成了各种二氢吡啶化合物。其中一个特别值得注意:它最明显地改善了心脏冠状血管的血流。研究人员将1毫克的制剂输送到狗的舌粘膜，两三分钟后，它们心脏冠状血管的血流量增加，这种作用持续了几个小时。该化合物为硝苯地平(心痛定)。 

硝苯地平于1975年首次在德国上市，用于治疗心绞痛。由于该药不仅扩张冠状动脉，还扩张外周血管，1980年硝苯地平被批准用于治疗高血压，得到50个国家的认可和接受，1982年被美国批准。

地尔硫卓作为钙拮抗剂中的第三种重要药物(仅次于维拉帕米和硝苯地平)，于1975年在日本制药公司Tanabe Seiyaku(tanbia)实验室成功建立。日本研究人员最初想用苯并噻唑化合物开发一种抗抑郁药。然而，在第一个实验中，发现这些化合物可以扩张血管。Tanabe Seiyaku的科学家经过多次实验，确信原来的苯并噻唑衍生物属于Frankstein提出的钙拮抗剂。1981年，地尔硫卓获准在德国上市。地尔硫卓在美国已经是销量很大的心血管药物好几年了。

1992年，拜耳公司将革命性的渗透泵控释技术与硝苯地平相结合，成功研制出硝苯地平控释片。1992年，辉瑞公司推出了第三代二氢吡啶钙拮抗剂氨氯地平。该药物具有不同于其他复方中药的药代动力学特征，包括起效慢、作用持久、生物利用度高以及血浆峰谷水平差异相对较小。该药物的缓慢起效与延长的肝脏转运速率和与L型钙通道结合位点的缓慢结合有关。相反，氨氯地平作用时间的延长是由于其从血浆中清除缓慢，与结合位点分离缓慢。有益效果包括无反射性心动过速、血浆儿茶酚胺水平和肾素活性不变，以及每日一次的有效治疗。

氨氯地平因其使用安全、降压稳定而成为最常用的抗高血压药物。早在2003年，其销售额就达到了43亿美元。目前在美国销售的CCB多达10种，包括平板和缓释制剂，其中氨氯地平是单片复方制剂中成分最多的一种。 

 这些分子大多是手性的。手性药物以单一对映体使用，以减少用药剂量、不良事件、药物代谢，消除人体负担。氨氯地平是一种带有胺基的碱性化合物，因此很容易被酒石酸和其他拆分剂化学拆分。左旋苯磺酸氨氯地平去除了氨氯地平的右旋成分，是我国自主研发的第一种手性降压药，也是我国具有自主知识产权的降压药。

3。

尝试开发其他电压门控钙通道阻滞剂

电压门控钙通道一般分为L、N、P和T亚型。l型钙通道是细胞兴奋时最重要的钙内流途径。因为二氢吡啶(DHPs)钙阻断剂选择性地作用于这些钙通道，所以也被称为DHPs敏感钙通道。

l型钙通道α1亚单位至少含有三种不同类型钙通道阻滞剂(二氢吡啶、地尔硫卓和苯胺)的结合受体。这些结合受体是不同的，其中苯胺(如维拉帕米)和地尔硫卓的结合位点在细胞膜内，二氢吡啶(如硝苯地平)的结合位点在细胞膜外。钙通道阻滞剂与通道上的受体结合后，通过降低通道的开放概率(P)来减少外部Ca2+流量。最近发现钙通道阻滞剂对钙通道的结合力与膜去极化成正比，即通道开放的概率越高，钙通道阻滞剂对钙通道的结合力越强。

马尼地平、尼伐地平、苯并二胺和依福地平是第三代新型二氢吡啶类钙通道阻滞剂，可同时作用于L型和T型钙通道，还可舒张肾小球小动脉，因此对肾性高血压有效，对肾脏有保护作用。

1989年，罗氏制药公司从数千种化合物中筛选出第一种选择性T通道阻滞剂米贝拉地尔，商品名为Posicor。1997年，FDA批准治疗高血压和慢性稳定型心绞痛。实验表明，米必地尔对t通道的阻断作用比对l通道的阻断作用强10倍左右；当T型钙通道被完全抑制时，L型钙通道也能被抑制。上市一年后，米贝迪勒因严重的药物相互作用和致命的不良反应而被迫退出市场。

研究人员进一步认识到，电压门控钙通道家族的成员还包括P/Q型钙通道亚单位-钙(V)2.1、N型钙通道亚单位-钙(V)2.2、R型钙通道亚单位-钙(V)2.3和T型钙通道亚单位-钙(V)3.1-3.3。不幸的是，与L型通道拮抗剂的情况相反，在开发具有这些通道类型治疗作用的小分子拮抗剂方面缺乏成功。

 陈鲁源

广东省人民医院心内科

广东省心血管疾病研究所