【临床基础】妊娠期和哺乳期安全用药之糖皮质激素的合理应用

一、药物对胎儿出生缺陷的影响因素

      2% ~ 3%的胎儿出生缺陷是由药物引起的。妊娠和胎儿保护不良的患者在孕期接触的药物比其他正常孕妇多，风险比正常孕妇大。

1.胚胎发育的不同阶段对药物致畸性的敏感性不同

     孕期用药发生在受精后2周内，且未植入受精卵，故用药对胚胎的作用为“完全”或“无”。“全部”是指早期胚胎死亡导致自然流产，“无”是指胚胎继续发育而无异常。受精后3~8周是胚胎器官分化发育阶段，胚胎开始定向分化发育。经有害药物治疗后，可能产生形态异常和畸形。但这期间各个器官的发育时间不同，对药物影响的判断也不同。妊娠>:4个月后，胎儿所有器官均已形成，此时药物的主要不良反应是形态异常和功能障碍的缺陷。胚胎发育中各器官的致畸敏感期如下:

▲胚胎发育关键时期及致畸性时间表

2.剂量和疗程

     药效与剂量密切相关。小剂量药物可能只造成暂时的机体损伤，大剂量药物可能造成胚胎死亡或永久性机体损伤。用药时间越长，反复使用会加重对胚胎或胎儿的损害。药物的量不仅取决于剂量，还取决于通过胎盘的量。

二、妊娠期药代动力学特征

     为了进一步了解药物对胎儿的影响，有必要熟悉药物在妊娠期的药代动力学特征:

1.胎儿药代动力学特征

   由于胎盘屏障不能完全保护胎儿免受药物的影响，大部分药物可通过胎盘进入胎儿体内，相当一部分药物经代谢后可形成有害物质，导致畸形或胚胎死亡。

     ①药物吸收:药物进入胎体的途径有两种:一种是转运到胎儿循环，再通过胎盘转运到胎儿组织，这种方式没有吸收；二是通过羊膜进入羊水，这种方式存在吸收。羊水中的药物可以被胎儿吞入胃肠道，吸收到胎儿血液循环中，其代谢产物从胎儿尿液中排出，排出的代谢产物中有一部分可以被胎儿重新吸收到胎儿血液循环中，形成羊水肠循环。此外，胎儿皮肤还可以从羊水中吸收药物。药物通过胎盘进入胎儿体内的吸收晚于母体，且浓度较低。

      ②药物分布:影响药物分布的因素是血液循环。血液循环对药物在胎儿体内的分布影响很大，药物在胎儿体内的分布与胎儿血液循环的分布是一致的。因为胎儿肝、脑等体内器官的血液循环比较大，血流量大，药物集中在肝、脑。

     ③药物代谢:许多药物在肝脏代谢，胎盘和肾上腺也负责一些药物的代谢。胎盘只能代谢几种酶作用的物质，如类固醇(皮质醇和泼尼松)。由于胎儿肝脏缺乏与药物代谢相关的酶，药物代谢能力较低，因此胎儿体内某些药物的血药浓度高于母亲。

       ④药物的排泄:从妊娠第11 ~ 14周开始，虽然胎儿肾脏已经具有排泄功能，但由于肾小球滤过率低，药物和降解产物的排泄延迟，胆道的排泄能力也较弱，代谢后形成极性和水溶性较高的物质，难以通过。

       ⑤药物在胎盘中的转运是通过母体-胎盘-胎儿血液循环模式进行的，其影响因素与药物的脂溶性、药物分子的大小、药物解离的程度、与蛋白质的结合力以及胎盘血流有关。脂溶性高的药物容易通过胎盘扩散到胎儿循环，分子量低的药物比分子量高的药物扩散更快。分子量在250-500的药物很容易通过胎盘。分子量700-1000的药物通过慢，如蛋白质、多肽等，分子量大于1000的很少通过胎盘。低电离度快速透过胎盘，高电离度缓慢透过胎盘。药物与蛋白质的结合力与药物通过胎盘的量成反比。药物和蛋白质的分子量越大，通过胎盘的可能性越小。

       2 .药物种类繁多，既可以通过胎盘直接进入胎儿体内，也可以通过母体代谢间接影响胎儿。药物的影响程度取决于药物的性质、剂量、服用时间、毒性、胎盘通透性和胎儿对药物的敏感性。虽然有些药物对母亲伤害不大，但对胎儿有伤害。

三、孕期药物选择原则

     在选择免疫抑制剂或免疫调节剂之前，需要确认您是否患有肺结核、乙肝、丙肝或乙肝病毒等传染病，并有其他类似传染病史。

     妊娠可导致大多数风湿性免疫疾病患者在孕期或产后出现疾病活动。对于正在计划怀孕或已经怀孕的风湿性免疫疾病患者，建议由生殖科、妇产科、风湿免疫科进行多学科合作诊疗，以选择最佳的怀孕时间和最合适的孕期免疫抑制剂及治疗方案。

四、妊娠期和哺乳期糖皮质激素的合理使用

     糖皮质激素对胎盘的影响动物实验证实，妊娠期使用糖皮质激素可增加胚胎腭裂、胎盘功能障碍、自然流产和宫内发育迟缓的发生率。药理剂量的糖皮质激素可增加胎盘功能不全、新生儿体重减轻或死产的发生率。尚未证明糖皮质激素对人体有致畸作用。

1.糖皮质激素代谢

     地塞米松可通过胎盘，小剂量可影响胎儿发育，但泼尼松和泼尼松龙通过胎盘时可失活。因此，孕期使用糖皮质激素应首选泼尼松或泼尼松龙。胎盘能产生11β脱氢酶，将母体循环中进入胎盘的泼尼松氧化成无活性的11keto形式，对胎儿影响不大。地塞米松可通过胎盘屏障影响胎儿(约46%)，故不宜使用，仅用于治疗胎儿疾病(如分娩前促进胎儿肺成熟)。

2.糖皮质激素的副作用

     妊娠期使用糖皮质激素可能会加重水钠潴留、骨质疏松，导致或加重妊娠期糖尿病。同时要注意观察新生儿产后是否有肾上腺皮质功能减退。

3.妊娠期糖皮质激素的使用

     妊娠期糖皮质激素用量不宜过大，尤其是前3个月，最好控制泼尼松≤ 10 mg/d，因为糖皮质激素可能影响胎儿唇口的发育，唇腭裂的发病率会增加。怀孕3个月后，胎儿口腔发育已基本完成，可以放松激素剂量。若孕期有疾病活动，可将泼尼松剂量提高至≤ 30 mg/d，若病情恶化，需增加剂量以控制病情急性发作或恶化。大剂量糖皮质激素可以在短时间内应用，甚至有学者应用脉冲疗法。但必须注意，它不仅会影响胎儿，还会增加子痫前期、妊娠高血压、妊娠糖尿病、感染和胎膜早破的发生率，必须仔细测量。

4.特殊情况下使用糖皮质激素

     对于早产儿，为避免呼吸窘迫综合征，可在分娩前给予母亲适当的地塞米松，以诱导早产儿肺表面活性蛋白的形成，促进胎儿肺的成熟。

5.哺乳期糖皮质激素的使用

   糖皮质激素可以从乳汁中排出。牛奶中泼尼松和泼尼松龙的浓度很低，约80 mg/L，相当于新生儿内源性氢化可的松的10%，一般对新生儿没有不良影响。哺乳母亲如果接受大剂量糖皮质激素，就不要母乳喂养，否则会对婴儿造成不良影响，如生长抑制、肾上腺皮质功能抑制等。因此，美国儿科学会认为，哺乳期可以使用小剂量泼尼松或泼尼松龙，但接受大剂量糖皮质激素治疗的女性不宜母乳喂养。

     孕期可使用泼尼松或泼尼松龙，不得使用地塞米松(特殊情况除外)；哺乳期可使用小剂量泼尼松或泼尼松龙。糖皮质激素FDA妊娠分类:B(动物实验无致畸性，动物实验无对胎儿的不良反应，但这些不良反应在孕妇中尚未确诊，孕妇慎用。(

[参考文献]

1.吴华，张佑康。孕妇和哺乳期妇女糖皮质激素和免疫抑制剂的合理使用[J/CD]。中国肾脏病研究杂志，2018，7 (6): 241-244。

2.《免疫抑制剂应用于复发性流产并发风湿性免疫疾病的中国专家共识汇编》，《免疫抑制剂应用于复发性流产并发风湿性免疫疾病的中国专家共识》[J]。中国生殖与避孕杂志，2020，40 (7): 527-534。

3.(美)韦纳，孙露露译。孕期和哺乳期用药指南[M]。人民军医出版社，2014，675。

4.陈红。引用该论文王志平，王志平，王志平.临床合理用药，2010，11(3):31。

5.李芹。引用该论文王志平，王志平，王志平.《现代中医应用》，2011，1(5):135。

6.左应亭。引用该论文王志平，王志平，王志平，王志平.中国妇幼保健，2015，33(30):5829-5832。